การศึกษาที่ตีพิมพ์ใน Cell Reports แสดงให้เห็นว่า การรักษาด้วยยา Senolytics เช่น ABT-263 (Navitoclax) และ Dasatinib ร่วมกับ Quercetin ช่วยส่งเสริมการฟื้นฟูการทำงานของไขสันหลังในหนู
ไฮไลท์
เมื่อได้รับบาดเจ็บที่ไขสันหลัง จะเกิดการสะสมของเซลล์ชรา (เสื่อมสภาพ) โดยรอบตำแหน่งที่บาดเจ็บ
การรักษาที่พุ่งเป้าไปที่เซลล์ชรา จะช่วยส่งเสริมให้เกิดสภาพแวดล้อมที่เหมาะสมต่อการซ่อมแซมไขสันหลัง หลังจากการบาดเจ็บ
การให้ยาที่ทำลายเซลล์ชรา จะส่งเสริมการฟื้นฟูการทำงานที่เกี่ยวข้องกับไขสันหลัง เช่น การเคลื่อนไหวและความรู้สึก
เซลล์ที่หยุดการเติบโตและหยุดแบ่งตัว เราเรียกเซลล์พวกนี้ว่า เซลล์ชรา (Senescent cell) แต่ปัจจุบัน เซลล์ชราได้รับการยอมรับว่า มีบทบาทในกระบวนการสร้างเนื้อเยื่อใหม่ โดยเฉพาะเมื่ออวัยวะและเนื้อเยื่อพยายามตอบสนองและซ่อมแซมตัวเองเพื่อรักษาความเสียหายที่เกิดขึ้น
จากการศึกษาที่ตีพิมพ์ใน Cell Reports, Paramos-de-Carvalho และเพื่อนร่วมงานจาก Nova Medical School (NOVA Medical School – Faculdade de Ciências Médicas) แสดงให้เห็นว่า หลังจากการบาดเจ็บที่ไขสันหลังในหนูทดลอง เซลล์ชราจะสะสมตัวเป็นเวลาหลายสัปดาห์และหลายเดือน (R) การสะสมตัวของเซลล์ชรานี้ จะนำไปสู่การเสื่อมถอยของการทำงานของไขสันหลัง แต่เมื่อทีมนักวิจัยได้ให้ยากำจัดเซลล์ชรา (Senolytic agents) เพื่อลดจำนวนเซลล์ชราลงหลังจากการบาดเจ็บ เช่น ABT-263 หรือการใช้ dasatinib ร่วมกับ quercetin พบว่า ระบบการเคลื่อนไหว, การรับความรู้สึก และการทำงานของกระเพาะปัสสาวะของหนูเหล่านี้ดีขึ้น
“ข้อมูลของเราสนับสนุนแนวทางการรักษาที่พุ่งเป้าไปที่เซลล์ชรา เพื่อส่งเสริมการปกป้องระบบประสาทในกรณีที่มีการบาดเจ็บที่ไขสันหลัง” Paramos-de-Carvalho และเพื่อนร่วมงานยังได้เสนอด้วยว่า “การรักษาแบบพุ่งเป้าไปที่เซลล์ชรา เป็นกลยุทธ์การบำบัดที่ดี ไม่เพียงแต่สำหรับการบาดเจ็บที่ไขสันหลังเท่านั้น แต่ยังรวมถึงอวัยวะอื่นๆ ที่ขาดความสามารถในการฟื้นฟูด้วย”
การบาดเจ็บของไขสันหลังทำให้เซลล์ชรา
แม้ว่าเราจะได้ศึกษาสิ่งที่เกิดขึ้นหลังจากการบาดเจ็บของไขสันหลังค่อนข้างมาก แต่ความคืบหน้าในการบำบัดรักษายังมีน้อยมาก ซึ่งชี้ให้เห็นว่า อาจมีบางอย่างที่ขาดหายไป นั่นเป็นเหตุผลที่ทำให้ Paramos-de-Carvalho และเพื่อนร่วมงานได้ทำการศึกษาดูว่า การเหนี่ยวนำให้เกิดเซลล์ชรานั้น เป็นการตอบสนองของเซลล์ที่ได้รับบาดเจ็บที่ไขสันหลังหรือไม่ ทีมวิจัยพบว่า จำนวนเซลล์ชราในไขสันหลังเพิ่มขึ้นในช่วงไม่กี่สัปดาห์หลังจากได้รับบาดเจ็บที่ไขสันหลัง เซลล์ชราที่ถูกเหนี่ยวนำให้เกิดขึ้นเหล่านี้ มักพบในบริเวณเนื้อสีเทา (grey matter) ซึ่งเป็นที่อยู่ของตัวเซลล์ประสาท
Paramos-de-Carvalho et al., 2021 | Cell Reports : สาร Senolytic: ABT-263 ที่มีฤทธิ์ทำลายเซลล์ชรา จะช่วยลดจำนวนเซลล์ชรา ที่เกิดจากการบาดเจ็บที่ไขสันหลังในหนู (I) เซลล์ชราที่ตรวจเจอจากการตรวจเพบ เครื่องหมายของความชราภาพ (Marker of Senescence) ที่เรียกว่า SA-β-gal ที่เพิ่มจำนวนขึ้นในเนื้อสีเทา (จากส่วน grey matter ทั้งหมดและที่ ventral horn เท่านั้น) ซึ่งเป็นที่อยู่ของตัวเซลล์ของเซลล์ประสาทสั่งการ เมื่อครบ 15 วันหลังการบาดเจ็บ การรักษาด้วย ABT-263 สามารถลดจำนวนเซลล์ชรา (SA-β-gal+) ในเนื้อสีเทา grey matter ทั้งหมดและที่ ventral horn ได้อย่างมีนัยสำคัญถึง 68.4% และ 58.0% ตามลำดับ เมื่อครบ 60 วันหลังการบาดเจ็บ พบว่า เซลล์ SA-β-gal+ ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ (41.9%) ในสัตว์ที่ได้รับการรักษาด้วย ABT-263 ที่ฮอร์นด้านท้อง
ยา Senolytics ช่วยฟื้นฟูการทำงานของไขสันหลัง หลังการบาดเจ็บ
ดังนั้น หากเซลล์ชราถูกกระตุ้นให้เกิดขึ้น หลังจากได้รับบาดเจ็บที่ไขสันหลัง จะเกิดอะไรขึ้นหากเราให้ยาที่เรียกว่า Senolytics ให้พุ่งเป้าไปที่เซลล์เหล่านี้โดยตรง หลังจากรักษาหนูที่ได้รับบาดเจ็บที่ไขสันหลังด้วยสารเซโนไลติกส์ ABT-263, Paramos-de-Carvalho และเพื่อนร่วมงานพบว่า ประสิทธิภาพการเคลื่อนไหวดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ โดยผลดังกล่าว จะคงอยู่จนกระทั่งสิ้นสุดการศึกษา หนูที่ได้รับการรักษาด้วย ABT-263 ยังสามารถรับรู้การกระตุ้นด้วยความเย็นผ่านการสัมผัสที่ดีขึ้นด้วย
Paramos-de-Carvalho et al., 2021 | Cell Reports การรักษาแบบพุ่งเป้าไปที่เซลล์ชราด้วย ABT-263 ช่วยฟื้นฟูการทำงานของระบบเคลื่อนไหว, การรับความรู้สึก และกระเพาะปัสสาวะภายหลังการบาดเจ็บที่ไขสันหลังในหนู หนูทดลอง ซึ่งพบว่า มีประสิทธิภาพในการเคลื่อนไหวได้ดีกว่าหนูที่ไม่ได้รับการรักษา เมื่อทดสอบพฤติกรรมการเคลื่อนไหวทั่วไปโดยให้เดินในพื้นที่โล่ง (C) พบว่า หนูที่ได้รับการรักษาด้วย ABT-263 มีคะแนนดีกว่าหนูที่ไม่ได้รับการรักษา เมื่อต้องปีนไต่บันได หนูที่ได้รับการรักษาด้วย ABT-263 จะทำผิดพลาดน้อยลง (D) และก้าวเดินได้สำเร็จมากขึ้น (E)
ที่น่าสังเกตคือ ผลของการรักษาด้วย ABT-263 ต่อการฟื้นตัวของ ระบบการเคลื่อนไหวและการรับความรู้สึก ได้รับการยืนยันโดยการทดลองครั้งที่ 2 โดยใช้สูตรผสมเซโนไลติก: Dasatinib ร่วมกับ Quercetin นอกจากนี้ นักวิจัยได้แสดงให้เห็นด้วยว่า สูตรผสมการรักษาที่ใช้ Dasatinib ร่วมกับ Quercetin มีผลในการกำจัดเซลล์ชรา ที่บริเวณรอบนอกของไขสันหลังอย่างมีประสิทธิภาพ เช่นเดียวกับ ABT-263 เมื่อนำผลลัพธ์เหล่านี้มารวมกัน จะเน้นให้เห็นถึงผลกระทบเชิงลบของการสะสมเซลล์ชราอย่างต่อเนื่อง ต่อการทำงานของระบบสั่งการและการรับความรู้สึกหลังจากได้รับบาดเจ็บที่ไขสันหลัง
Paramos-de-Carvalho et al., 2021 | Cell Reports การรักษาแบบพุ่งเป้าไปที่เซลล์ชราด้วย Dasatinib ร่วมกับ Quercetin ช่วยส่งเสริมการฟื้นตัวของ ระบบการเคลื่อนไหวและการรับความรู้สึกหลังจากการบาดเจ็บที่ไขสันหลังในหนู (G) ประสิทธิภาพการเคลื่อนไหวบนบันไดในแนวนอน (HL: Horizontal Ladder) ได้รับการประเมินที่ -1 (ตัวควบคุม) ที่ 15 และ 30 วันหลังได้รับบาดเจ็บ (dpi) Paramos-de-Carvalho และเพื่อนร่วมงานได้วัดจำนวนครั้งผิดพลาดทั้งหมดและเปอร์เซ็นต์ของเหตุการณ์โดดที่เกิดขึ้น (ก้าวฝ่าเท้า, ก้าวเท้า และกระโดด) (H และ I) เมื่อให้สัมผัสกับอุณหภูมิที่ต่างกันเพื่อดูการตอบสนองต่อสิ่งกระตุ้นที่เย็นหรือร้อนในหนูที่ได้รับบาดเจ็บ หนูที่ได้รับการรักษาด้วย Dasatinib ร่วมกับ Quercetin (D+Q) แสดงให้เห็นการฟื้นฟูที่ดีขึ้นเมื่อมีปฏิกิริยากับสิ่งกระตุ้นที่เย็น และการฟื้นฟูเล็กน้อยเมื่อมีปฏิกิริยากับสิ่งกระตุ้นที่ร้อน (J) เมื่อครบ 15 dpi, เซลล์ชรา (SA-β-gal+) จะถูกวัดปริมาณในเนื้อสีเทาทั้งหมด พบว่า การรักษาด้วย D+Q ทำให้จำนวนเซลล์ SA-β-gal+ ในเนื้อสีเทาทั้งหมดลดลงอย่างมีนัยสำคัญถึง 49.3%
หลังการบาดเจ็บ - อะไรเป็นตัวผลักดันให้เกิดการเสื่อมสภาพของการทำงานของไขสันหลัง?
Paramos-de-Carvalho และเพื่อนร่วมงานแสดงให้เห็นว่า สาเหตุของการฟื้นตัวของการทำงานนี้คือ การอักเสบ, การเกิดแผลเป็น และการสูญเสียไมอีลิน (Myelin sheath) ซึ่งเป็นการสูญเสียวัสดุนำไฟฟ้าที่ห่อหุ้มเซลล์ประสาท ที่มีความสำคัญต่อการส่งสัญญาณไฟฟ้าในระบบประสาท นอกจากนี้ นักวิจัยยังสามารถระบุสารประกอบสำคัญ ที่ทำให้เกิดภาวะชราภาพที่เรียกว่า SASP (senescence-associated secretory phenotype) ซึ่งมีส่วนช่วยในการสร้างสภาพแวดล้อมเพื่อซ่อมแซมในภาวะบาดเจ็บที่ไขสันหลังของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมได้
Paramos-de-Carvalho et al., 2021 | Cell Reports - การรักษาแบบพุ่งเป้าไปที่เซลล์ชรา ช่วยฟื้นฟูการทำงานหลังจากการบาดเจ็บที่ไขสันหลัง เซลล์ชราจะถูกเหนี่ยวนำให้เกิดขึ้นที่บริเวณรอบนอกของรอยโรคเมื่อได้รับบาดเจ็บที่ไขสันหลัง การให้ยาที่ทำลายเซลล์ชรา ช่วยส่งเสริมการฟื้นตัวของระบบการเคลื่อนไหวและการรับความรู้สึก การรักษาด้วย ABT-263 ช่วยยับยั้งการตอบสนองของ SASP ที่ทำให้เกิดการอักเสบและเกิดพังผืดขึ้น การรักษาที่พุ่งเป้าไปที่เซลล์ชรา จะส่งเสริมให้เกิดสภาพแวดล้อม ที่ช่วยส่งเสริมการซ่อมแซมหลังจากได้รับบาดเจ็บ
เราควรรักษาอาการบาดเจ็บที่ไขสันหลังอย่างไร?
ยาที่ทำลายเซลล์ชรา (Senolytic drugs) เช่น ABT-263 จะช่วยกำจัดเซลล์ชราแบบเจาะจง โดยทำให้เครือข่ายการอยู่รอด (pro-survival networks) หยุดทำงานชั่วคราวและทำให้เกิดการตายของเซลล์ แต่ยานี้ ไม่ได้ป้องกันเซลล์ชราที่เกิดใหม่ การสร้างเซลล์ชราใหม่จึงมีความสำคัญเมื่อพิจารณาแนวทางการแปลผลเพื่อปรับช่วงเวลาการรักษาให้เหมาะสมที่สุด เพื่อให้ได้ประสิทธิภาพสูงและมีความเป็นพิษต่ำ อย่างไรก็ตาม การให้สาร senolytics อาจจะไม่เพียงพอต่อการรักษา และต้องใช้ร่วมกับการรักษาแบบอื่นร่วมด้วย
การเสริมด้วย NMN เป็นวิธีการรักษาที่มีประสิทธิภาพในการปกป้องจากภาวะต่างๆ ที่เกี่ยวข้อง เช่นความเสียหายของเส้นประสาทที่ดวงตา (R) นอกจากนี้ การยับยั้งเอนไซม์ NAMPT ที่ผลิต NMN ในเซลล์ประสาทที่ยื่นยาวจากสมองไปยังไขสันหลังในหนูโตเต็มวัย จะนำไปสู่ภาวะผิดปกติของการเคลื่อนไหว, การเสื่อมของระบบประสาท และการเสียชีวิตในที่สุด อย่างไรก็ตาม การรักษาด้วย NMN ช่วยลดความบกพร่องของการเคลื่อนไหวและเพิ่มอายุขัยของหนูเหล่านี้ได้ จากการทดลองที่คล้ายกันนี้ยังพบได้ในเซลล์ประสาทที่ยื่นยาวจากไขสันหลังไปยังกล้ามเนื้อด้วย ผลการค้นพบเหล่านี้ ชี้ให้เห็นถึงการใช้สาร Senolytics ร่วมกับ NMN เพื่อป้องกันการเสื่อมสภาพของระบบประสาทได้
Reference
Comentarii