แม้ว่าเซลล์แก่ชรา/เซลล์เสื่อมสภาพ (Senescent cell) บางชนิดจะมีบทบาทในการรักษาและป้องกันมะเร็งได้ แต่ก็มีเซลล์เสื่อมสภาพบางชนิดที่มีส่วนทำให้กระบวนการแก่ชรายิ่งขึ้น ด้วยการส่งเสริมให้มีการอักเสบมากขึ้นและสร้างความเสียหายต่อเนื้อเยื่อได้
ประเด็นสำคัญ:
เซลล์ชรา/เสื่อมสภาพ จะหลั่งโมเลกุลสารที่ส่งเสริมการอักเสบเรื้อรังและการเสื่อมสภาพของอวัยวะ ซึ่งจะก่อให้เกิดโรคเรื้อรังและความชราได้
เซลล์เสื่อมสภาพ จะสะสมมากขึ้นตามอายุ เนื่องจากระบบภูมิคุ้มกันไม่สามารถกำจัดเซลล์เหล่านี้ได้ทัน
ไม่ว่าจะมาจากความเสียหายของ DNA, การติดเชื้อ หรือความเครียดอื่นๆ เซลล์ของเราก็สามารถเข้าสู่สภาวะการหยุดการเจริญเติบโตที่เรียกว่าการชราภาพ (เสื่อมสภาพ) ได้ เซลล์แก่ชรา มีแนวโน้มที่จะสะสมมากขึ้นตามอายุ และเกี่ยวข้องกับโรคและความผิดปกติต่างๆ ทำให้เซลล์เหล่านี้กลายเป็นเป้าหมายหลักสำหรับสารที่ใช้ต่อต้านความแก่ชรา
ต้องทำความเข้าใจก่อนว่า ไม่ใช่เซลล์แก่ชราทุกเซลล์ (Senescent cell) จะมีส่วนทำให้เกิดความชราของร่างกายและโรคภัยไข้เจ็บ จะมีเพียงเซลล์เสื่อมสภาพ/เซลล์ชราเพียง 30-70% เท่านั้น ที่หลั่งสาร SASP ออกมาและทำให้เกิดความแก่ชรา ที่เหลืออีก 30-70% จะเป็นประโยชน์ โดยจะมีส่วนช่วยในการซ่อมแซมและรักษาเนื้อเยื่อ นอกจากนี้ การชราภาพอาจป้องกันการแพร่กระจายของมะเร็งโดยการหยุดการเติบโตของเซลล์มะเร็งได้
เซลล์เสื่อมสภาพมีส่วนทำให้แก่ชราได้อย่างไร
การแก่ชราเป็นกระบวนการเสื่อมสภาพของอวัยวะและเนื้อเยื่ออย่างค่อยเป็นค่อยไป นำไปสู่ความบกพร่องทางสรีรวิทยาและการทำงานที่ผิดปกติ ก่อให้เกิดโรคเรื้อรัง และเพิ่มความเสี่ยงต่อการเสียชีวิต นักวิทยาศาสตร์ได้ระบุสาเหตุที่ทำให้แก่ชรา ซึ่งสาเหตุเหล่านี้มีความเชื่อมโยงซึ่งกันและกันและก่อให้เกิดความเสียหายแบบสะสมที่ละน้อยค่อยเป็นค่อยไป เราเรียกสภาะวะนี้ว่า Hallmarks of Aging
ด้วยเหตุนี้เซลล์ชราภาพ (Senescent cells) และการอักเสบ (Inflammaging) เป็นสาเหตุของโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุจำนวนมาก รวมถึงโรคมะเร็ง โรคหัวใจและหลอดเลือด โรคอัลไซเมอร์ และเบาหวานประเภท 2 ซึ่งเป็นสาเหตุการเสียชีวิตอันดับต้นๆ ทั่วโลก
นอกจากนี้ เซลล์ชราภาพและการอักเสบที่เซลล์เหล่านี้ ยังส่งเสริมให้ความแก่ชราเป็นมากขึ้น โดยการหลั่งสารกลุ่ม SASP ที่ทำให้เกิดการอักเสบ มีความเกี่ยวข้องกับกล้ามเนื้อที่เกี่ยวข้องกับอายุ (Sarcopenia) และโรคกระดูกพรุน (Osteoporosis) รวมถึงกลางโรคและสภาวะอื่นๆ
Ghosh & Capell, 2016 | J. Inv. Derm. - ตัวอย่างผลกระทบของเซลล์เสื่อมสภาพ ในการตอบสนองต่อความเครียดของเซลล์ เช่น รังสีอัลตราไวโอเลต (UVR) ความชรา และการรักษาโรคมะเร็ง เซลล์ผิวหนังจะเสื่อมสภาพและหลั่งปัจจัย SASP (IL1⍺, IL1β, IL6, MMP1 ฯลฯ) ที่ส่งเสริมการอักเสบ ซึ่งอาจนำไปสู่ปัญหาเรื่องผิวหนัง มะเร็งได้
นอกจากนี้ เมื่อเซลล์ปกติเปลี่ยนไปสู่สถานะชราภาพ ก็จะมีผลให้เซลล์พวกนี้ทำงานผิดปกติได้ ซึ่งมักจะเกิดกับพวกสเต็มเซลล์ ตัวอย่างเช่น เมื่อกล้ามเนื้อของเราได้รับความเสียหายจากการออกกำลังกายแบบใช้แรงต้าน สเต็มเซลล์ของกล้ามเนื้อจะช่วยซ่อมแซมเนื้อเยื่อของกล้ามเนื้อ และส่งผลให้กล้ามเนื้อเจริญเติบโตมากเกินไป แต่เมื่อเซลล์ต้นกำเนิดของกล้ามเนื้อเสื่อมสภาพ ทำให้เซลล์เหล่านี้จะไม่สามารถสร้างเนื้อเยื่อของกล้ามเนื้อขึ้นมาใหม่ได้ จึงทำให้เกิดภาวะมวลกล้ามเนื้อน้อย
เซลล์เสื่อมสภาพ (Senescent cell) สะสมมากขึ้นตามอายุ
โดยปกติแล้ว การอักเสบที่เกิดจากเซลล์เสื่อมสภาพ จะมีระบบแจ้งเตือนไปยังระบบภูมิคุ้นกันร่างกายของร่างกาย ด้วยการปล่อยโมเลกุลสาร SASP เพื่อเรียกเม็ดเลือดขาวมากำจัดเซลล์พวกนี้ภายในไม่กี่วันหรือหลายสัปดาห์ เพื่อเปิดพื้นที่ให้เซลล์ต้นกำเนิดแบ่งตัวเพิ่มจำนวนมาทดแทน - เป็นกระบวนการซ่อมแซมตามปกติของร่างกาย
แต่เมื่อเราอายุมากขึ้น ระบบภูมิต้านทานของเราจะทำงานบกพร่อง ซึ่งส่วนหนึ่งมีสาเหตุหลักจากระดับ NAD+ ของร่างกายลดน้อยลง ทำให้เซลล์ขาดพลังงานในการทำงาน เป็นผลให้เซลล์เสื่อมสภาพบางส่วนไม่ถูกทำลาย จึงเกิดการสะสมมากขึ้น และเมื่อสะสมมากขึ้นถึงเกณฑ์ที่กำหนด ระบบภูมิคุ้มกันก็ไม่สามารถกำจัดเซลล์เหล่านั้นตามทันได้อีกต่อไป ในขณะเดียวกัน เซลล์เม็ดเลือดขาวเองก็เกิดการเสื่อมสภาพด้วย ยิ่งทำให้การสะสมของเซลล์เสื่อมสภาพรุนแรงมากขึ้นอีก
จากการทดลอง ด้วยการปลูกถ่ายเซลล์เสื่อมสภาพเข้าไปให้หนูที่มีเซลล์เสื่อมสภาพมาก เช่น หนูอายุระดับกลางและเป็นโรคอ้วน พบว่าจะไปเร่งให้หนู่แก่เร็วขึ้น เช่นเดียวกับในเด็กที่ได้รับยาบำบัดมะเร็ง ซึ่งจะมีการทำลาย DNA ของเซลล์จำนวนมาก และจะกระตุ้นให้เกิดเซลล์เสื่อมสภาพมากขึ้น ทำให้เด็กกลุ่มนี้แก่เร็วกว่าปกติ
Chaib et al., 2022 | Nature Medicine - ทฤษฎีการสะสมเซลล์เสื่อมสภาพ เซลล์เสื่อมสภาพจะพบในร่างกายของเราเนื่องจากความชรา ความอ้วน การรักษาโรคมะเร็ง และปัจจัยอื่นๆ โดยปกติเซลล์เสื่อมสภาพจะถูกกำจัดด้วยระบบภูมิคุ้มกันของเรา แต่ถ้าเซลล์เสื่อมสภาพมากขึ้นถึงระดับ Threshold เกินกว่าระบบภูมิคุ้มกันจะรับมือได้ ทำให้เกิดการสะสมของเซลล์ชราเพิ่มมากขึ้น และทำให้เกิดโรคเรื้อรังในที่สุด
อาจเป็นไปได้ว่า เซลล์เสื่อมสภาพจะสะสมมากขึ้นตามอายุ เนื่องจากระบบภูมิคุ้มกันของเรามีแนวโน้มที่จะมีประสิทธิภาพน้อยลงตามอายุ ทำให้การกำจัดเซลล์เสื่อมสภาพลดลงไปด้วย ส่งผลให้เซลล์เสื่อมสภาพสะสมมากขึ้นได้
การกำหนดเป้าหมายเซลล์ชราภาพแบบ Pro-Aging
วิธีหนึ่งในการลดการสะสมของเซลล์ชราภาพ/เซลล์เสื่อมสภาพ เพื่อลดความชราและโรคได้คือ การใช้สารซีโนไลติก Senolytics ซึ่งเป็นสารประกอบที่มุ่งเป้าหมายไปที่การกำจัดเซลล์ชราภาพโดยเฉพาะ อย่างไรก็ตาม ตามที่กล่าวไว้ข้างต้น ไม่ใช่ว่าเซลล์เสื่อมสภาพทุกเซลล์ จะมีส่วนทำให้เกิดความแก่ชราและโรคต่างๆ เซลล์เสื่อมสภาพบางเซลล์ เช่น เซลล์ในสมองและหัวใจ ยังคงรักษาการทำงานบางส่วนไว้ได้ ดังนั้นจึงจำเป็นต้องพัฒนาสารซีโนไลติกส์ที่กำหนดเป้าหมายเฉพาะเซลล์เสื่อมสภาพที่เข้าสู่วัยชราเท่านั้น
Source
Chaib, S., Tchkonia, T., & Kirkland, J. L. (2022). Cellular senescence and senolytics: The path to the clinic. Nature Medicine, 28(8), 1556-1568. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01923-y
References
Ghosh, K., & Capell, B. C. (2016). The Senescence-Associated Secretory Phenotype: Critical Effector in Skin Cancer and Aging. Journal of Investigative Dermatology, 136(11), 2133-2139. https://doi.org/10.1016/j.jid.2016.06.621
Quarta, M., & Demaria, M. (2024). On the past, present and future of senotherapeutics. Npj Aging, 10(1), 1-2. https://doi.org/10.1038/s41514-024-00139-3
Langhi Prata, G. P., Ovsyannikova, I. G., Tchkonia, T., & Kirkland, J. L. (2018). Senescent cell clearance by the immune system: Emerging therapeutic opportunities. Seminars in Immunology, 40, 101275. https://doi.org/10.1016/j.smim.2019.04.003
